В предыдущих вебинарах серии про обезболивание эксперты PACED рассказывали, как распознавать и оценивать боль. Теперь мы разбираемся в том, как её лечить. Современная медицина предлагает множество эффективных методов борьбы с болью, и опиоидные анальгетики занимают в этом процессе центральное место. Это конспект вебинара о том, как правильно подбирать терапию опиоидами для пациентов, страдающих от сильной боли. Доктор Нарине Мовсесян из Армении рассказала, как применять опиоиды эффективно и безопасно, с какими сложностями сталкиваются специалисты на пути к обезболиванию, поделилась базовыми знаниями о природе и свойствах опиоидных анальгетиков, а также о принципах опиоидной терапии.

Мы рады представить Нарине Мовсесян, анестезиолога, преподавателя Ереванского Государственного медицинского института, специалиста по паллиативной помощи и управлению болью, международного лидера Palliative Care Leadership Development Initiative, Cohort II, Ереван.

Вы можете посмотреть запись вебинара на русском или английском языке на нашем Youtube канале.

Read in English here.
Обращаем ваше внимание, что вебинар рассчитан на специалистов паллиативной помощи и медицинских работников, и содержит информацию о практике назначения обезболивающих препаратов в Армении. Прежде чем применять полученные знания, настоятельно рекомендуем вам свериться с законодательством страны, в которой вы работаете, применительно к обороту наркотических лекарственных препаратов.
Оглавление
История опиоидов
Фармакодинамика опиоидов
Фармакокинетика опиоидов
Последствия приёма опиоидов
Классификация опиоидов по аффинитету к μ-рецепторам
Алгоритмы ведения пациента с болью
Классификация боли
Оценка интенсивности боли
Неопиоидные анальгетики
Принципы применения опиоидных обезболивающих
Принципы назначения опиоидных обезболивающих
Основные опиоидные анальгетики
Ротация опиоидов
Антагонист опиоидов налоксон
Вопрос-ответ
  • Вопрос 1 - Препятствия в применении опиоидов
  • Вопрос 2 - Разговор о приёме опиоидов с пациентом и семьёй
  • Вопрос 3 - Как действовать в случае отказа пациента от приёма опиоидов
  • Вопрос 4 - Что делать, если пациент не может сам оценить свою боль
  • Вопрос 5 - Анестезия, контролируемая пациентом
Томас Сиденхем (Thomas Sydenham)
1624-1689, знаменитый английский врач, реформатор клинической медицины в Англии 17 века.

Фридрих Сертюрнер (Friedrich Sertürner)
1783 – 1841, немецкий фармацевт
Одновременное изобретение французского хирурга Шарля Праваза и шотландского врача Александра Вуда.

История опиоидов
Сделаем небольшой исторический экскурс и поймём, откуда к нам пришли опиоиды. Самые ранние рецепты опиума находили на глиняных табличках возрастом около 8000 лет. В результате археологических раскопок была найдена пилюля, содержащая опиум возрастом 5000 лет до н.э.. Все древние цивилизации знали опиум, делали опиумные настойки, использовали его как панацею от всех болезней. Упоминания опиума есть в «Одиссее» и в Библии. Опиум употребляли такие известные люди, как Гомер, Джордж Франклин и Наполеон.

Считается, что начало алкалоидам положил Томас Сиденхем в 1660-х годах. Он создал микстуру «Лауданум» (Laudanum) – смесь опиума, шафрана, корицы и гвоздики в вине. Подобные микстуры с большим или меньшим содержанием опиума стали появляться на фармакологическом рынке. Чистый морфин выделил из опиумного мака немецкий фармаколог Фридрих Сертюрнер в 1804 году. Он назвал вещество morphium (морфий) по имени бога сновидений в греческой мифологии Морфея. Настоящую популярность морфий набрал после изобретения инъекционной иглы в 1853 году. Морфин применяли для облегчения боли.

Фармакодинамика опиоидов
Как действуют опиоиды?

Опиоиды действуют через три основных типа опиоидных рецепторов:
  • μ-опиоидные рецепторы, отвечающие за анальгезию, депрессию дыхания, эйфорию, угнетение моторики ЖКТ;
  • k-опиоидные рецепторы и σ-рецепторы с аналогичным действием – отвечают за анальгезию, дисфорию, психотомиметические эффекты, миоз, депрессию дыхания;
  • δ-опиоидные рецепторы, которые отвечают за анальгезию.
Опиоидные рецепторы есть по всей нервной системе, включая периферические нервы, спинной и головной мозг. Самая высокая плотность опиоидных рецепторов наблюдается в первой и второй пластинах заднего рога спинного мозга. Они обнаруживаются также в стволе мозга, в том числе в периакведуктальном сером веществе, большом ядре и голубом пятне, также опосредованно участвующих в опиоидной анальгезии.

Опиоидные рецепторы, сопряжённые с G-белком (G-protein coupled receptors, GPCRs), являются вторичными передатчиками, активизируют сложный каскад реакций, который приводит к реализации самого процесса обезболивания. К таким реакциям относится усиление проводимости через К+ каналы, приводящее к гиперполяризации сенсорных нейронов.

Связывание опиоидных рецепторов приводит к уменьшению проводимости через кальциевые каналы, что, в свою очередь, приводит к снижению высвобождения нейротрансмиттеров (глутамата), участвующих в ноцицепции.
Наконец, связывание опиоидных рецепторов приводит к ингибированию аденилатциклазы. В совокупности все эти действия приводят к развитию анальгезию.
Как выглядят опиоидные рецепторы?

Как я уже сказала, μ-рецепторы, сопряжённые с G-белком, также известные, как семиспиральные рецепторы или серпантинные рецепторы, составляют большое семейство трансмембранных рецепторов.
μ-рецепторы / PACED Webinar
Это означает, что некоторая часть этих рецепторов находится внутри, а другая часть – вне клетки.

Самый главный в индукции анальгезии – μ-рецептор. Разработка синтетических опиоидов направлена на воздействие именно на μ-мишень, при минимальном воздействии на k- и δ-мишени, отвечающие за побочные эффекты.

Фармакокинетика опиоидов
Липофильность

Абсорбция опиоидов зависит от их липофильности, которая определяет время достижения максимальной концентрации опиоидов в плазме.
Липофильность фентанила в 820 раз больше, чем морфина/гидроморфона. У метадона – в 115 раз больше. Это означает, что у них очень выражена способность связываться с нервной и жировой тканью. Именно в силу своей липофильности фентанил проникает в подкожную жировую клетчатку, образуя там депо, и обеспечивает постоянный приток и постоянный уровень концентрации фентанила, поэтому он часто применяется в патчах.
Белки плазмы и жирорастворимость влияют на распределение препарата в сосудистом русле. Повышенный коэффициент перераспределения в жировые ткани очень быстро снижает концентрацию препаратов в сосудистом русле. В то же время, если объём циркулирующей крови понижен, то пик концентрации наступает быстрее, а время максимальной концентрации сокращается.
Морфин же при пероральном приёме достигает пика за 60 минут, при подкожном введении – за 30 минут, при внутривенном – от 6 до 10 минут. Период полувыведения перорального морфина немедленного высвобождения равен четырём часам. Устойчивое равновесие устанавливается через четыре-пять периодов полувыведения, для чего потребуется около 16-20 часов. Это говорит о том, что после первого или второго принятия таблетки морфина или после первой-второй инъекции мы не можем судить о том, насколько данная доза препарата адекватна, насколько она способствует обезболиванию. Нам нужно выдержать по крайней мере 4-5 периодов полувыведения для того, чтобы достигнуть максимальной концентрации. Далее я покажу наглядно, как это происходит и какое это имеет значение при обезболивании опиоидами.

Опосредованными факторами являются также масса жировых отложений и общее количество воды в организме. Если у нас кахектический больной, причём он не только кахектический в силу прогрессирующего заболевания, например, опухоли, но у него ещё и снижен объём циркулирующей крови, то небольшая доза опиоидов будет давать высокий пик концентрации за очень короткое время. Это важно учитывать при работе с пожилыми пациентами. У них пик концентрации обезболивающих препаратов наступает значительно быстрее, чем у других.
Выделение опиоидов

Большинство опиоидов подвергаются глюкоронизации и деакликизации в печени и выделяются почками. В печени морфин подвергается метаболизму с образованием морфин-6 глюкуронида, который отвечает за анальгезию, сонливость, тошноту, снижение моторики ЖКТ, и морфин-3 глюкуронида, который больше отвечает за токсичность, миоклонус, аккумуляцию в организме, особенно при заболеваниях почек. Кроме того, снижается порог вероятности судорог.

На метаболизм влияют, конечно же, заболевания печени. Это означает, что при заболеваниях печени и снижении её метаболической функции мы должны снижать дозу. Также на метаболизм влияют пожилой возраст и генетический фактор. Поэтому у одного пациента препарат может работать по одному принципу, а у другого – по другому. Большинство опиоидов выделяются почками, за исключением метадона, который выделяется кишечником.

Особое внимание надо уделять пациентам с хронической почечной недостаточностью, у которых период полувыведения морфина, в частности, может удлиняться от 2,5 до 7,5 раз. Это означает, что если у нас период полувыведения 4 часа, то есть следующая доза морфина вводится через 4 часа, то для пациентов с почечной недостаточностью этот период удлиняется до почти 10 часов, если не больше. Иногда даже одного приёма препарата в сутки достаточно. При назначении опиоидов пациентам с почечной недостаточностью важно об этом помнить, чтобы не было передозировки. Те пациенты, которые находятся на диализе, лучше переносят диализируемый фентанил, в отличие от морфина и кодеина.
Пути введения опиоидов

  • пероральный (п/о);
  • ректальный;
  • интраназальный;
  • буккальный;
  • подкожный;
  • внутривенный (в/в, акп(рса));
  • трансдермальный (т/д);
  • ингаляционный.
Последствия приёма опиоидов
Я уверена, что у всех присоединившихся к вебинару слушателей в той или иной мере есть страх перед опиоидами. Обычно страх этот сильно преувеличен, и всё же мы должны понимать последствия приёма опиоидов пациентами.

Зависимость

Важно дифференцировать разные типы зависимости:
  • Физическая зависимость проявляется при внезапном прекращении приёма или резком снижении дозы опиоида, которая характеризуется абстинентным синдромом и требует специальной терапии. То есть от абстинентного синдрома с пациентом будут происходить очень нежелательные процессы.
  • Психическая зависимость или пристрастие характеризуется непреодолимой психологической потребностью в получении опиоида, нарушением контроля над его потреблением и компульсивное его потребление, несмотря на наносимый опиоидом вред.
  • Псевдозависимость – это ошибочное представление о зависимости у пациента, который ищет облегчения от боли.
Толерантность

Толерантность – это десенситизация опиоидных рецепторов, выражающаяся в постепенном снижении терапевтического эффекта препарата. Она требует постепенного повышения первоначально эффективной анальгетической дозы. Если вы добились эффективного обезболивания пятью миллиграммами каждые 4 часа, то через несколько дней пациент, скорее всего скажет, что боль вернулась. Почему? Потому что опиоидные рецепторы стали нечувствительны к этой дозе, соответственно, уменьшились как продолжительность, так и качество анальгезии. То есть необходимо повышение дозы препаратов.

Псевдотолерантность – это ошибочное убеждение в том, что необходимо повысить дозу из-за развития толерантности, в то время как некачественная анальгезия является результатом прогрессирования заболеваний или других факторов. Важно быть всё время на связи с пациентом, чтобы понимать, что становится причиной некачественной анальгезии.

Классификация опиоидов по аффинитету к μ-рецепторам
  • агонисты;
  • частичные агонисты;
  • агонисты/антагонисты;
  • антагонисты (самый известный нам – Налоксон).
Когда мы начинаем терапию опиоидами, мы исходим из того, какие препараты доступны в нашей стране. В Армении зарегистрирован морфин, оксикодон зарегистрирован, но мы его ни разу не видели, фентанил в виде патчей и трамадол, и налоксон. Всё зависит от страны. У некоторых есть доступ ко всей этой палитре, у других один только морфин, или даже к морфину нет доступа.


Алгоритмы ведения пациента с болью
  1. Понять, можем ли мы ликвидировать причину боли, иногда это возможно.
  2. Идентифицировать тип боли: ноцицептивная, нейропатическая, смешанная. В соответствии с дифференциацией меняются подходы к лечению. Ноцицептивная лечится одними протоколами, нейропатическая – другими, а смешанная требует особого внимания и не только, например, нестероидных, противовоспалительных или наркотических анальгетиков, но и других препаратов.
  3. Объективизировать боль, то есть оценить её интенсивность. Насколько бы мы ни были эмпатичны, мы не можем прочувствовать чужую боль, поэтому необходимо оценить её по шкале.
  4. Использовать как медикаментозное, так и немедикаментозное лечение: управление болью, интегративный процесс, все возможности отвлечения от боли, например, процедуры, в общем всё, что может облегчить боль.
  5. Учитывать индивидуальные особенности пациентов. У многих пациентов есть генетически детерминированные особенности взаимодействия опиоидных рецепторов с опиоидами. Один и тот же препарат может помочь одному пациенту и не помочь другому.
  6. Поддерживать обратную связь с пациентом и мониторить обезболивание. Всегда надо знать – помогло или не помогло, поднимать дозировку или не поднимать, или, наоборот, снижать? Есть побочные эффекты или нет? Мы не можем быть врачами на один раз. Если мы назначили обезболивание, мы должны знать, насколько оно эффективно.

Классификация боли
По происхождению
Ноцицептивная:
  • соматическая;
  • висцеральная.
Не ноцицептивная:
  • нейропатическая;
  • идиопатическая (психогенная, психосоматическая и т.д.).
По продолжительности

  • Острая боль – имеет предсказуемое начало, течение и завершение. Прекращается по мере исцеления. Может длиться часы, дни, недели. При превышении времени исцеления и продолжающейся боли говорим о её хронизации.
  • Хроническая боль – это боль, сохраняющаяся или возобновляющаяся в течение 3 месяцев, персистирующая 1 месяц после разрешения острого повреждения ткани или сопровождающая незаживающие повреждения. Имеет волнообразный или повторяющийся характер, сопровождается страданием пациента и снижением качества жизни. С 2022 года, согласно Международной классификации болезней 11 пересмотра (МКБ-11), хроническая боль определяется, как отдельный диагноз под кодом MG30.
Прорывная боль

Прорывная боль – это временное резкое спонтанное или эпизодически возникающее усиление боли на фоне приёма препаратов в пролонгированных лекарственных формах. Обычно проявляется внезапным очень интенсивным и коротким по времени приступом боли. Наблюдается у 90% онкологических пациентов и у 75% не онкологических пациентов, получающих опиоиды, находящихся в состоянии устойчивого обезболивания.
Акцидентальная или предсказуемая прорывная боль связана с определенными событиями: кашлем, перемещением, перевязками и т.д. В отличие от обычной прорывной боли, она не спонтанна, её можно предсказать.

Оценка интенсивности боли
Мы поняли, что есть боль, определили, что она хроническая – теперь надо эту боль оценить. Золотым стандартом является оценка интенсивности боли самим пациентом. А для объективизации боли у нас есть визуальная аналоговая шкала (ВАШ), вербальная шкала или, в особых случаях, шкала боли Вонга-Бейкера «Faces».
Шкала боли Вонга-Бейкера «Faces» / Webinar PACED
В 1986 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предложила «Лестницу лечения боли». У неё 3 ступени:
  1. Слабая боль – проходит при назначении неопиоидных анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов, парацетамола и адъювантов (1-3 по ВАШ);
  2. Умеренная боль лечится слабыми опиоидами (4-6 по ВАШ);
  3. Сильная и нестерпимая боль лечится сильными опиоидами (6-10 по ВАШ).
Webinar PACED
Если больной приходит к вам с болью, которая объективно на третьей ступени, не надо проводить его по всем кругам ада, начинайте с низких дозировок сильных опиоидов.

Неопиоидные анальгетики
Сюда входят нестероидные противовоспалительные препараты и парацетамол. Мы знаем, что противовоспалительный эффект парацетамола не такой выраженный,и он является скорее хорошим обезболивающим. Все нестероидные противовоспалительные препараты имеют ограниченное время назначения – до 10 дней или до 2-3 недель, потому что имеют выраженное действие на ЖКТ, на выделительную систему, в частности почки, и на тромбоциты. Мы можем назначать парацетамол более длительно, с учётом заболеваний печени, с учётом возраста и так далее. От себя хочу сказать, что нет какой-то идеальной схемы, мы просто оперируем всеми этими препаратами в зависимости от пациента, от его индивидуальных особенностей.

Надо понимать, что «Лестница лечения боли» – это не догма. Идут разговоры о том, чтобы убрать вторую ступень, потому что слабые опиоиды представлены трамадолом и кодеином. Кодеин метаболизируется с превращением в морфин, к тому же у нас в стране он не зарегистрирован. А трамадол не всегда эффективен, он в 10 раз слабее морфина. Так что если есть болевой синдром, если есть возможность его купировать, можно просто начинать с низких доз морфина. Вместо того, чтобы назначать 50 мг трамадола, можно назначить 5 мг морфина и постепенно повышать дозу.
Принципы применения опиоидных обезболивающих
  • По возможности – перорально. Это как в анекдоте: «Больной, проснитесь, я должна вам дать снотворное». Зачем причинять пациенту лишнюю боль, если можно этого избежать? Это касается только тех пациентов, которые могут глотать.
  • По часам. Больной не должен испытывать боли. Если период полувыведения препарата 4 часа, то через 4 часа должна быть следующая доза. Если 8 часов – то через 8 часов. Мы не должны ждать того, как уровень обезболивания снизится до нуля, ведь тогда нам придется начинать с нуля. А нам нужно сохранять концентрацию обезболивающих в крови.
  • Индивидуальный подход. Я уже говорила об этом: существуют разные генетические вариации, разные выражения побочных эффектов, разные возможности взаимодействия. Также важны липофильность и количество воды в организме. Поэтому мы всегда должны подбирать препарат индивидуально, а также мониторить состояние пациента, чтобы определить подходящую дозировку.
  • Внимание к деталям. Я бы назвала это ещё обратной связью. Нам надо понимать, что если сегодня всё работает хорошо, то завтра может перестать помогать, или случится передозировка. Поэтому должна быть обратная связь, должно быть внимание к деталям, ко всем побочным эффектам.
Принципы назначения опиоидных обезболивающих
Важно различать пациентов, которые никогда не принимали опиоиды, и тех, кто уже опиоиды получал. Пациент, никогда не получавший опиоидный анальгетик, называется opioid-naive – это международный термин.

Стартовые дозы таких opioid-naive пациентов должны быть минимальными, с последующим повышением. То есть, если, например, ваш пациент получал трамадол, а потом переходит на морфин, этот пациент не считается opioid-naive, и ему можно пересчитать дозировку морфина с той дозировки трамадола, которую он получал ранее. Если же у вас больной, незнакомый с опиоидами, мы должны начинать с минимальной дозы и дальше идти вверх по мере необходимости.

Терапию опиоидными анальгетиками всегда надо начинать с «чистых» опиоидов, а не со смешанных форм, и всегда с препаратов короткого действия, и только после установления устойчивого равновесия (обезболивание и контроль над побочными эффектами) переходить на пролонгированные формы препаратов или другие пути введения, например, трансдермальный.

Если опиоидный анальгетик показывает своют неэффективность, или у пациента есть выраженная непереносимость (идиосинкразия), или непереносимые побочные явления, необходимо сменить его на другой, соблюдая принцип эквианалгезии.
Принцип эквианалгезии для опиоидов

Принцип эквианалгезии заключается в расчете эквивалентной дозы опиоидного анальгетика, который обеспечивает равноценное обезболивание между различными анальгетиками. То есть потенциал обезболивания при переходе должен быть одинаковый.

Принцип эквианалгезии должен соблюдаться как в пределах одного препарата, при использовании различных путей его введения, так и между разными опиоидными и не опиоидными анальгетиками.

При смене внутривенного морфина короткого действия на пероральное введение, нужно утроить разовую дозу, а при переходе с подкожного на пероральный, нужно двукратно увеличить дозу; и в обратную сторону: пероральный на подкожный – разделить на 2, а с перорального на внутривенный – разделить на 3. Например, если ваш пациент получает 30 мг морфина внутривенно, пролонгировано, и вы выписываете его домой: у него восстановилось глотание, его сняли с трубки и так далее, тогда вы должны утроить дозу, то есть 30 мг должны стать 90 мг морфина, разделённые на 6 приёмов. А если больной получал 30 мг подкожно, то потребуется двукратная доза – 60 мг морфина перорально, опять же, в 6 приёмов за сутки. Этот принцип действителен как для морфина, так и для других препаратов.
Основные опиоидные анальгетики
Трамадол

Трамадол является агонистом μ-рецепторов, синтетический опиоидный анальгетик с центральным механизмом действия. Он обладает свойствами антидепрессантов – подавление обратного захвата норадреналина нейронами и усиление высвобождения серотонина, что опосредованно усиливает его анальгетическое действие. Трамадол используется при болях средней интенсивности (2-я ступень «Лестницы ВОЗ»).

Побочные эффекты (могут быть выражены, могут быть не выражены, очень индивидуально): головокружение, тошнота, рвота, запор (меньше, чем при применении морфина, но может присутствовать).

Трамадол влияет на метаболизм и доступность серотонина, что потенциально приводит к серотонинтоксичности, особенно у пожилых людей, и может снизить порог судорожной готовности. Поскольку трамадол усиливает высвобождение серотонина, у тех пациентов, которые принимают антидепрессанты, может развиться серотониновый синдром, поэтому надо быть очень аккуратным при сочетании трамадола с ингибиторами серотонина.

Трамадол оказывает значительно сниженный анальгезирующий эффект на людей со слабыми метаболизмом цитохрома Р450 2D6 (CYP2D6). Трамадол конкурирует с цитохромом Р450 2D6. Надо это учитывать, поскольку может увеличится токсичность или снизится эффект. Осторожно назначать с SSRI и МАО inhibitors.

Трамадол обладает противокашлевым действием. В отличие от морфина, в терапевтических дозах не угнетает дыхание и в меньшей степени влияет на моторику кишечника. Влияние на сердечно-сосудистую систему слабо выражено.

Анальгетический потенциал трамадола составляет 1/6 - 1/10 от активности морфина. То есть 50 мг трамадола примерно эквивалентны 5 мг морфина.
Выпускается в капсулах по 50 мг, в таблетках по 50 или 100 мг, в ампулах по 100 мг.
Тапентадол (Палексия)

Я с этим препаратом не работала, но знаю, что его много в России и других странах. Это тоже синтетический анальгетик, агонист опиоидных μ-рецепторов и ингибитор обратного захвата норадреналина.
Тапентадол применяется при ноцицептивных, воспалительных, нейропатических и висцеральных болях. Подвергается выраженному метаболизму, около 97% подвергаются глюкуронизации. Тапентадол и его метаболиты выводятся почти полностью (99%) почками. Период полувыведения 5-6 часов. Режим дозирования по 50 мг 2 раза в сутки.
Морфин

Морфин быстро всасывается в кровь при любом пути введения, при этом от пути введения зависит пик концентрации:
  • 7-10 мин. при внутривенном;
  • 30 мин. при подкожном;
  • 60 мин. при пероральном.

10% неизменённого морфина и 90% его конъюгатов выделяются преимущественно почками, и только 7-10% – ЖКТ. Всегда очень осторожно назначаем морфин, если у пациента есть нарушения в выделительной системе почек.

Длительность анальгезии определяется биотрансформацией морфина в печени и его выведением, а также генетически детерминированной активностью его активного метаболита.

Морфин угнетает кашлевый рефлекс, обладает выраженной противокашлевой активностью. Стимулирует хеморецепторы триггерных зон продолговатого мозга, активирующих рвотный центр – вызывает тошноту и рвоту.

Морфин не вызывает клинически значимого подавления дыхания у онкологических больных, так как боль является физиологическим антагонистом центральных тормозящих эффектов морфина. То есть те больные, которые испытывают боль, особенно пациенты с хроническим болевым синдромом, не страдают от подавления дыхания и у них не развивается зависимость.
Самый значимый побочный эффект – угнетающее действие на дыхательный центр, связанное со сниженной чувствительностью к СО2. Пик угнетающего действия проявляется на 7-10 минуте после внутривенного введения, на 30 минуте после внутримышечного введения и на 60-90 минуте после подкожного введения терапевтической дозы. Активность дыхательного центра и минутной вентиляции дыхания восстанавливаются через 4-5 часов. Это надо иметь в виду, особенно для тех пациентов, у которых имеется сопутствующие хронические обструктивные заболевания почек, при которых уже и так снижена чувствительность дыхательного центра к углекислому газу, для ослабленных больных, и так далее. В общем, если начинаете лечение морфином, всегда-всегда-всегда начинайте с малых доз и потом идите на повышение дозы.

Морфин – это золотой стандарт лечения хронической онкологической боли – чистый агонист μ-рецепторов, связывание с ними на периферии и в ЦНС приводит к анальгезии. Период полувыведения морфина короткого действия – 4 часа. Для пролонгированных форм период полувыведения равен 8-12 часам. У пациентов с хронической почечной недостаточностью период полувыведения может удлиняться от 2,5 до 7,5 раз.

Для опиоид-наивных пациентов важно всегда начинать с минимально эффективной дозы – для взрослых индивидуально с 2,5 до 5 мг перорально каждые 4 часа. Для пациентов, получавших опиоиды ранее, можно начинать с коротких форм 10 мг каждые 4 часа, до достижения баланса между обезболиванием и побочными действиями, имея наготове дополнительные дозы морфина для прорывной боли. По достижении устойчивого равновесия можно переходить на пролонгированные формы или другие пути введения, соблюдая принцип эквианалгезии.

Что делать, если у пациента развилась толерантность или необходимо повысить дозу по другим причинам? Повысить однократную дозу на 30-50% по сравнению с предыдущей. Например, пациент получает 10 мг морфина каждые 4 часа. При увеличении он должен получать 13 или 15 мг каждые 4 часа. Всего получается 13 помножить на 6 – 78 или примерно 80 мг морфина. Либо 15 помножить на 6 – суточная доза будет равна 90 мг морфина.

Как контролировать прорывную боль при помощи морфина? Предположим, вы добились нормальной анальгезии, и вот уже 10 дней ваш пациент находится на 90 мг морфина посуточно, в хорошем состоянии, у него нигде ничего не болит, а даже если болит, то очень слабо. И вдруг он говорит, что невозможно уже, несколько раз так сильно болело, что не справляется. Как мы помним, прорывная боль бывает спонтанной, бывает гораздо сильнее, чем основная боль, проходит в короткий срок. Но она может быть настолько сильной, что пациент не может её переносить. Надо, во-первых, правильно диагностировать, является ли это прорывной болью, связана ли она с диагнозом пациента или нет? Во-вторых, при возникновении прорывной боли можно дать пациенту 50-100% однократной дозы опиоида короткого действия, или 1/6 суточной дозы опиоида короткого действия. Например, если пациент получает 10 мг морфина короткого действия, то для купирования прорывной боли можно дать 5 или 10 мг морфина. Если же у пациента наблюдается более 4-5 эпизодов прорывной боли, то необходимо пересмотреть обезболивание и пересчитать суточную дозу с учётом дополнительных доз опиоидов. Например, если пациент получал 60 мг морфина короткого действия + 30 мг дополнительно, то по новому расчету его суточная доза вырастает до 90 мг. Делим их на 6, и новая одноразовая доза будет равняться 15 мг.

Принцип редукции и снятия пациента с морфина. Бывает, что произошёл, например, распад опухоли, и у пациента больше ничего не болит. Надо снимать пациента с обезболивания. Дозировку морфина можно уменьшить или свести на нет, постепенно снижая суточную дозу на 25-30% каждые 2-3 дня, чтобы избежать синдрома отмены (абстиненции).
Ротация опиоидов
Замена одного опиоида другим может быть обусловлена и необходима при:
  • генетически детерминированной индивидуальной непереносимости, связанной с особенностями опиоидных рецепторов;
  • возникновении непереносимых побочных эффектов, которые не дают возможность увеличивать дозу для достижения адекватного обезболивания;
  • неэффективности опиоида, например, назначение трамадола выше токсических доз недопустимо, и если 400 мг трамадола уже неэффективны, необходимо переходить на другой препарат;
  • высказанных предпочтениях пациента, нарушении акта глотания и других технических причинах. Например, если пациенту сложно принимать лекарства каждые 4 часа, сложно соблюдать график, мы, при достижении устойчивого обезболивания, можем перевести его на пролонгированные формы препарата.
Webinar PACED
На графике мы видим пик концентрации при внутривенном введении через 7-10 минут – это красная линия. Здесь практически нет никакого плато: резко повышается и плавно спадает. Синяя линия – подкожное введение – наблюдаем небольшое плато через 30 минут. И, наконец, пероральное введение – жёлтая линия – действие препарата дольше находится в фазе плато, которое наступает через 60 минут после приёма.
Webinar PACED
Если мы даём пациенту 20 мг морфина, то через 4 часа в организме остаётся всего 10 мг, то есть 50% от препарата. В этот момент, а не когда препарат вывелся на 100%, уже надо вводить следующую дозу. Это важно, потому что без периода без обезболивания (Рис. 1: ниже черты в 10мг) удлиняется наше плато – это то, к чему мы стремимся.

На Рис. 2 мы видим первое, второе, третье введение и так далее. И только после 4-5 периода полувыведения мы достигаем пика концентрации и понимаем, работает ли наша доза. Получается, нам на это требуется от 16 до 20 часов. Таким образом сглаживается концентрация препарата в организме.
Антагонист опиоидов налоксон
Если вы используете опиоиды, всегда важно иметь под рукой налоксон. Налоксон – антагонист опиоидов, используемый для блокирования или устранения действия опиоидных препаратов, особенно в случае передозировки.
Налоксон обладает высоким сходством с μ-опиоидными рецепторами, где он действует, как обратный агонист, вызывая быстрое выведение любых других лекарств, связанных с этими рецепторами.

Налоксон используют для восстановления дыхания после передозировки опиоидами: морфином, гидроморфоном, метадоном, героином или фентанилом. Эффект проявляется через 2 минуты при внутривенном введении, через 5 минут при внутримышечном и через 10 минут после введения назального спрея.
Важно иметь ввиду! Если у пациента фентаниловый пластырь и угнетённое дыхание, помните, что действие налоксона временное! Налоксон блокирует действие опиоида на 30-90 минут.

В Армении налоксон зарегистрирован, и мы прекрасно им пользуемся. Но если у вас, например, в стране это не так, то есть другой способ. Поскольку морфин выделяется почками, если у вас есть подозрения на передозировку, вы просто можете назначить больному мочегонное, и излишки выделятся с мочой.
Webinar PACED
Эта таблица показывает соотношение разных опиоидных препаратов.
Существует правило: если вы делаете перерасчёт с одного опиоидного анальгетика на другой, другой должен быть редуцирован до 50%, пока вы не наберёте нужную концентрацию.
Вопрос-ответ

Вопрос 1


Что, на ваш взгляд, является основным препятствием для обезболивания опиоидами:
  • опиоидофобия, которая нередко выражена и у специалистов, и у пациентов;
  • недостаток знаний у врачей, которые просто боятся использовать непростой препарат;
  • боязнь последствий в случае ошибок применения – в первую очередь юридических последствий: преследования из-за неправильной записи учёта или из-за утери, например, капсулы;
  • инфраструктурные сложности: не все аптеки торгуют опиоидными препаратами, или препараты в принципе отсутствуют в стране?
Какое препятствие, на ваш взгляд, первостепенное в Армении?

Нарине Мовсесян

Спрашивающий сам ответил на свой вопрос. Всё то, что вы перечислили – это основные препятствия к обезболиванию опиоидами. Но в первую очередь, конечно, ментальность, это самое страшное. Самое трудное – это поменять ментальность, слишком глубоко она сидит. Наше население, и не только наше, уверена, получает информацию из кино, сериалов, из каких-то второстепенных источников, которые с реальностью не особо связаны. Я всегда говорю, что опиоиды – это обезболивающие препараты. Конечно, об этом надо говорить, об этом надо читать. Я сотрудничаю с PACED, сотрудничаю также с организацией, которая помогает нам популяризировать применение опиоидов. Мы проводим обучающие семинары, уже три тура сделали по всем регионам Армении. Мы сами ездим, чтобы у людей не было оправдания, вроде: «Я тут единственный врач, куда я поеду учиться?» Мы сами довозим до них знания, а потом проводим мониторинг.

По идее, врачи должны больше всего знать о назначении опиоидных анальгетиков, но случается, что врач сам, чтобы не связываться с этим сложным препаратом, начинает накручивать пациента, говорить, что ему это не нужно, что это только на последней стадии применяют, а у него не такая стадия и так далее. Со всем этим мы боремся. Это просвещение, это курсы. У нас в последипломной программе государственного образования есть курс по боли. Социальные площадки, опять же: стрит-акции, выступления, стараемся, как можем, но всё равно такая стигма слова «наркотик», она просто прилипла к этим препаратам. Конечно, это не простые препараты, с ними надо уметь работать, но, я считаю, если ты не образовываешься всё время, ты вообще не должен лекарства назначать.

Вопрос 2


Как вы проводите разговор с пациентом или его родственниками о переходе на опиоидные анальгетики? И в какой момент происходит этот разговор: при переходе с первой на вторую ступень или уже со второй на третью – когда это уже переход к сильным опиоидам?

Нарине Мовсесян

Очень тяжело проходит этот разговор. Человек мог вообще не знать, что у него злокачественное образование, он пришёл лечиться, а ему говорят, что болезнь неизлечима и нужен морфин. Я всегда стараюсь налаживать близкий контакт с пациентом, постепенно, по шагам объяснять ему, что есть заболевание, есть такой симптом, который требует такого-то лечения, что те препараты, которые он получал ранее, ему не помогут, и он продолжит страдать, что необходимы опиоиды. Многие начинают спрашивать, а что если остаться на нестероидных противовоспалительных. Я на это отвечаю, что могут развиться осложнения, которые привнесут новых забот, гораздо более серьёзных, чем обезболивающие препараты в тех дозировках, которые я назначаю со всеми предосторожностями, и так далее.

Ещё я делаю акцент на том, что неважно, на какой стадии заболевания находится пациент. Люди привыкли связывать опиоиды с последними днями жизни. Более того, и некоторые врачи ошибочно так думают. Морфий – это обезболивающий препарат. Всегда успокаивает пациентов, когда я говорю: «Вы пришли получить химиотерапевтическое лечение. В течение этого лечения опухоль уменьшится, боль уменьшится, и мы снимем вас с сильных обезболивающих. Это не приговор». И они как-то расслабляются. Говоришь, что мы всегда можем снизить дозу. А потом пациент уже адаптируется, сам видит, что ему помогает. Не надо идти против воли пациента, надо сделать так, чтобы пациент с тобой работал. Не ломать его, а сотрудничать.
Информирование, подробные объяснения – столько, сколько необходимо, чтобы пациент всё понял. Что важно, говорить на доступном ему языке. То есть и ребёнку тоже надо это объяснить так, чтобы он понял. И пожилому человеку, и человеку. который вообще не понимает, куда он попал и что он тут делает. На доступном языке.

Вопрос 3


Были ли в вашей практике такие случаи, когда пациенты или родственники категорически, несмотря на многократные объяснения, отказывались от применения опиоидных анальгетических препаратов до конца, до самой смерти пациента. Деморализует ли вас тот факт, что вы не имеете права без согласия применить такие препараты? Как вы с этим справляетесь?

Нарине Мовсесян

Почему считается, что паллиативные врачи выгорают чаще всего? Потому что приходится почти всё время идти против течения. Всё против тебя, и ты должен как-то с этим жить.

У меня таких случаев практически не было.В отдельных случаях я провожу дополнительные беседы с родственниками. Не ломаю их, не иду поперёк, а взаимодействую с ними. Я говорю, что у меня есть такая возможность помочь, если бы была другая, я бы ей воспользовалась, но её нет. То есть коммуникация должна быть налажена настолько, чтобы преодолеть эти предубеждения. Иногда, если дело в родственниках, я могу сказать, что они берут на себя ответственность за мучения пациента. И если сопротивление продолжается, то я уже снимаю с себя всякую ответственность. А что поделаешь? Но это только в том случае, когда я исчерпала все свои возможности.

Очень важно, чтобы пациент или родственник, если он выступает от его имени, брал на себя ответственность. И тогда они просто понимают всю тяжесть принимаемых ими решений. Это последний аргумент, да. Он, возможно, немного манипулятивный, но что поделать, если других средств не осталось, если человек страдает, а люди не помогают ему из-за каких-то своих предубеждений.

Вопрос 4


Как вы оцениваете боль пациента, который, в силу своего состояния, не может оценить свою боль? Какие используете инструменты, шкалы?

Нарине Мовсесян

У меня было несколько таких случаев. Надо помнить, что вербальное является лишь одним из вариантов выражения боли. Есть ещё поведенческое выражение: гримаса, неадекватное поведение больного. Часто родственники замечают, что пациент стал вести себя иначе, например, появились какие-то конвульсивные движения или плач, который ничем не обусловлен.

У меня был очень интересный случай – пациентка с раком груди. Ей нужен был морфий, а врач в поликлинике никак его не выписывала. Она считала, что у пациентки нету болевого синдрома. Пациентка, ей было пятьдесят с чем-то лет, страдала от раннего Альцгеймера. У неё было совершенно спокойное, даже безмятежное выражение лица. Она не могла сама сообщить о своей боли, поэтому я стала спрашивать у родственников, почему они считают, что ей больно? Невестка сказала, что, когда она её трогает, моет, например, та начинает отбиваться, драться, выть. А пациентка, пока мы говорим, сидит там рядом – совершенно спокойная. Я её прощупала – все рёбра были инфильтрированы и очень болезненные. Стоило мне прикоснуться к ней, она начала уворачиваться, пытаться от меня уйти. Поведенческие реакции дают нам возможность сориентироваться, когда нет речи. Особенно, если родственники или опекающие пациента люди говорят, что поведение в чём-то поменялось – это всегда повод задаться вопросом, а не испытывает ли пациент боль?

Специальной шкалы для таких случаев нету, но если речь идёт, например, о ранних стадиях Альцгеймера и нет настолько выраженного дефицита когнитивной функции, то просто спрашиваю максимально просто: болит – да или нет? Где болит? А здесь болит? А там? То есть самому выявлять, где болит из самых возможных мест в связи с заболеванием пациента.

Самый надёжный способ проверить – это просто обезболить. Если на пике нетипичного поведения вы даёте пациенту обезболивание –это может быть метамизол или что-то ещё – и пациент успокоился, мы можем достаточно точно дифференцировать источник такого поведения, а именно боль.

Только опиоидные обезболивающие для такого теста использовать не стоит: у нас ведь нет прямых жалоб на боль. Тут важно именно понять, речь идёт о боли или делириуме, или чём-то другом, психозе, например. А может, пациент пить хочет или ему жарко, что угодно может быть. Отметаете другие очевидные варианты и даёте любое неопиоидное обезболивающее, смотрите, успокаивается ли человек через соответствующий промежуток времени. Успокоился – боль, нет – надо выявлять, что ещё может быть.

Опять же, как мы узнаём, есть ли боль у детей? Там тоже есть шкалы, но мы распознаём её скорее по поведению. Или у совсем пожилого пациента, или пациента с Альцгеймером – видишь непонятное поведение, повышенное давление, тахикардию, сделай тест неопиоидным обезболивающим.

Вопрос 5


Говорят, что в США сейчас настоящий кризис «переобезболивания». Там используется система морфиновой помпы, когда пациент имеет возможность сам повышать себе дозу морфина. У него нет графика приёма, нет наблюдения специалистов, он самостоятельно регулирует своё обезболивание. Хотела узнать ваше мнение и ваше отношения к этому, как вы смотрите на такой метод? Стоит ли внедрять его в условиях Армении?

Нарине Мовсесян

Patient-control anasteisha (контролируемая пациентом анестезия) – вещь удобная в послеоперационный период. Как только у пациента появляется боль, он нажимает на кнопку и получает дозу морфина. Там есть система страховки от передозировки, конечно.

У наших пациентов морфин пероральный и у них тоже к нему есть постоянный доступ. А бывают такие системы, да, «бабочки» и шприцы специальные, но их нет у нас в Армении. Я бы хотела, чтобы они были, было бы более правильно использовать их с пациентами, которым тяжело глотать, которым тяжело принимать лекарство по расписанию. А тут у тебя игла под кожей и просто кнопку нажать. Это вопрос чисто технический. Я считаю, что это удобный вариант, особенно, когда выписываешь домой больного, который находится в той стадии, в которой нужно уже только обезболивание.